El sistema endocannabinoide (ECS por sus siglas en inglés) es un regulador esencial de la función corporal en muchas facetas. No hay casi ningún proceso fisiológico en el que no se involucre: dolor, movimiento, emoción, digestión, piel e incluso salud. Es sorprendente, entonces, darse cuenta de que el ECS era totalmente desconocido hace tres décadas. El nombre deriva del hecho de que todos los animales superiores albergan en sí mismos productos químicos naturales que se asemejan en muchos aspectos a la actividad del tetrahidrocannabinol (THC), el fitocannabinoide que es el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, también conocido como marihuana. El ECS es esencial como mecanismo regulador en la bioquímica y fisiología del cuerpo, formando así parte importante de la maquinaria básica de la vida cotidiana.

Las funciones básicas del ECS han sido resumidas en 1998 por el profesor Di Marzo como «relajarse, comer, dormir, olvidar y proteger.» Hay dos cannabinoides endógenos primarios, o endocannabinoides, arachidoniletanolamina (AEA), apodado anandamida de la palabra sánscrita para «bienaventuranza o felicidad», y 2-araquidonilglicerol (2-AG). CB1 es el nombre del receptor cannabinoide más conocido por su papel neuromodulador (que afecta la función nerviosa) en el cerebro, donde el THC ejerce sus efectos sobre la memoria a corto plazo, el dolor, la emoción, el hambre, etc.

Los receptores pueden ser considerados como cerraduras, a las que un producto químico correspondiente (natural o sintético) encajará como una llave, si tiene la estructura adecuada para ajustarse a ella. CB1 es en realidad el receptor acoplado de proteína G más abundante en el cerebro, apareciendo en mayor número que los receptores de todos los neurotransmisores combinados, y esto atestigua su importancia en la función cerebral en la salud y la enfermedad. 
Ambos endocannabinoides se unen a los receptores cannabinoides de manera similar al THC en el cerebro, pero, al menos para el 2-AG, se producen a demanda en las neuronas post-sinápticas (células nerviosas) y viajan de manera retrógrada (hacia atrás) para inhibir la liberación de varios neurotransmisores (mensajeros químicos). Por ejemplo, el dolor neuropático (a base de nervios) es una condición demasiado común asociada con la esclerosis múltiple, la diabetes y el VIH/SIDA, y es notoriamente difícil de tratar con productos farmacéuticos convencionales. El glutamato es uno de los neurotransmisores estimuladores primarios, pero cuando está presente en concentraciones excesivas, perpetúa el dolor neuropático y puede incluso provocar la muerte celular después de una lesión en la cabeza o accidente cerebrovascular en un proceso llamado excitotoxicidad (apóptosis o suicidio celular), en el que los nervios se encuentran con su desaparición debido a la estimulación excesiva. Los endocannabinoides se segregan naturalmente después de tales impulsos y actúan para inhibir la liberación de glutamato, aliviando así el dolor neuropático y reduciendo la muerte celular después de un trauma o accidente cerebrovascular. El THC y el cannabidiol (CBD), componentes no tóxicos de algunas variedades de cannabis, tienen beneficios neuroprotectores similares. El CBD es más potente que el ácido ascórbico (vitamina C) o el tocoferol (vitamina E).

AEA y 2-AG son simplemente los jugadores estrella en un conjunto más grande de endocannabinoides. Algunas de las otras son moléculas aparentemente inactivas cuando se prueban por separado (aislados). Sin embargo, cuando se combina con AEA y 2-AG, muchos experimentos han demostrado que estos compuestos juntos producen una mejora prominente del efecto general sobre el dolor, la inflamación u otra función. Esta sinergia (impulso) de efecto debido a un conjunto de ingredientes se ha denominado el Efecto séquito o «efecto entourage”, y es paralela a atributos similares en la planta de cannabis, cuyos componentes menores modulan (modifican o influyen) los efectos del THC al aumentar sus efectos terapéuticos, como tratar el dolor, o reducir los efectos secundarios, como la frecuencia cardíaca rápida y la ansiedad inducida por una dosis demasiado alta de ese agente.
Más allá del cerebro, los receptores CB1 son abundantes en la médula espinal y el sistema nervioso periférico, donde tienen un papel clave en la regulación del dolor, la sensación de picazón y el tono muscular. El ECS también influye en el tracto gastrointestinal, donde el CB1 modula dos aspectos importantes de la digestión: la propulsión y la secreción. Este último hecho quedó ampliamente demostrado en el siglo XIX, cuando los extractos de cannabis se convirtieron en uno de los primeros tratamientos exitosos para las epidemias de cólera de esa época, deteniendo la diarrea severa y permitiendo una rápida recuperación. El sistema endocannabinoide también regula la función endocrina y la fertilidad, así como los factores en la función celular, ya sea en el desarrollo o en el crecimiento incontrolado y la propagación del cáncer (véase más adelante).

Sin embargo, CB1 no es el único receptor cannabinoide. Menos estudiado, pero extremadamente importante es el CB2, un receptor que se encuentra principalmente en la periferia (fuera del cerebro) y que es un mediador inmunomodulador clave con actividad adicional sobre el dolor y la inflamación. También se expresa en el cerebro en forma de impulsos, ya sea tras una lesión traumática o enfermedades degenerativas. Muchos trastornos caracterizados por fibrosis (desarrollo de tejido cicatricial), como la cirrosis hepática, y ciertos trastornos cardíacos y renales pueden ser daños de medicamentos que afectan a CB2. Este hecho ha dado lugar a una investigación activa sobre los agonistas sintéticos CB2 (estimuladores), ninguno de los cuales ha llegado al mercado. Esto ignora el hecho de que ciertas quimiovafes de cannabis (erróneamente clasificados como «cepas» en lenguaje común) son ricas en otros componentes del cannabis, como los terpenos, uno de ellos el cariofileno, terpenoide aromático que es en sí mismo, un potente y selectivo agonista CB2.

Un tercer receptor, el TRPV1 (receptor transitorio vaniloide -uno) también se considera parte del ECS y es mejor conocido como el sitio de acción de la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles o guindillas, pero también es un objetivo de anandamida y cannabidiol, pero no de THC. TRPV1 media las señales de dolor a través de un mecanismo distinto del de los cannabinoides y opioides endógenos, pero el receptor está sujeto a desensibilización: esto significa que si se estimula continuamente, la vía eventualmente se ralentizará o incluso se detendrá. Esto plantea posibilidades terapéuticas para que los agentes traten efectivamente ciertos tipos de dolor neuropático, como se ha hecho con los ungüentos de capsaicina para tratar el dolor neuropático diabético. El Cannabidiol puede funcionar de manera similar, sin el efecto secundario típico de los chiles.

El tercer componente del ECS junto con los endocannabinoides y sus receptores son las enzimas biosintéticas y degradantes que producen o descomponen respectivamente AEA y 2-AG. Estos también se han convertido en objetivos para el desarrollo de nuevos medicamentos, y curiosamente cannabidiol, entre sus muchas actividades es capaz de inhibir la hidrólisis de AEA por el ácido graso enzima amidohidrolasa (FAAH), lo que fortalece y prolonga sus efectos, al igual que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan la actividad de la serotonina para tratar la depresión

Tomados en conjunto, los tres componentes del ECS, los endocannabinoides, sus enzimas reguladoras y receptores, pueden ser considerados como un mediador clave de la homeostasis fisiológica (equilibrio), asegurando así que varios sistemas corporales funcionen dentro de parámetros apretados sin una deficiencia ni un exceso de actividad. Así como el sistema inmune trata con proteínas invasoras de bacterias y virus, el profesor Raphael Mechoulam ha hipotetizado que el ECS cumple un papel análogo en el cuerpo para neutralizar y rectificar los impulsos no proteicos, como el trauma o la falta de oxígeno.

¿Y si el propio ECS está desequilibrado? ¿Cómo podría manifestarse esto? Los descubrimientos recientes han proporcionado algunas ideas. Idealmente, si el ECS está funcionando normalmente, una persona podría disfrutar de un estado mental normal, sin dolor, tener una buena función digestiva, etc. En contraste, la obesidad mórbida se acompaña de un síndrome metabólico con aumento de la inflamación, resistencia a la insulina e incluso diabetes. Se ha observado que el ECS es hiperactivo en tales estados. De manera similar, un exceso de actividad CB1 puede estar asociado con fibrosis hepática (hepática). Estos problemas llevaron al desarrollo de medicamentos como el rimonabant (aka Acomplia[ o SR141716) a combatir este exceso. Este fármaco es un agonista inverso en CB1. Eso significa que antagoniza el receptor tan ávidamente que impulsa hacia abajo la actividad de referencia del ECS, reduciendo así lo que es llamado «tono endocannabinoide.» Si bien esto podría ser eficaz para reducir el hambre y el aumento de peso, y mejorar los resultados de laboratorio del síndrome metabólico, los efectos generalizados de esta droga también se propagó a otros sistemas para producir efectos adversos indeseables (efectos secundarios), como depresión y suicidio que llevó a su fracaso para obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos en los Estados Unidos y la retirada del mercado en Europa.

Otros derivados de los agonistas CB1-inversos incluirían náuseas, una mayor probabilidad de convulsiones e incluso el desarrollo de tumores malignos. Por el contrario, el CBD y la tetrahidrocannabivarina (THVC) son antagonistas neutros más suaves del cannabis en CB1 que pueden ser capaces de abordar necesidades médicas similares sin los riesgos asociados.

¿Y si los niveles de endocannabinoides son demasiado bajos? Se ha teorizado y posteriormente confirmado en investigaciones posteriores que numerosos trastornos misteriosos se ajustan a la descripción de «deficiencia endocannabinoide clínica» (CED). Entre ellas destacan la migraña, la fibromialgia y el síndrome del intestino irritable (SII o «colon espástico»).
Estos trastornos afectan a millones de personas sanas que están plagadas de dolor crónico y otros síntomas, lo que lleva a extensas pruebas médicas e intentos de tratamiento, a menudo con un beneficio limitado. Las tres condiciones tienden a afectar a los mismos individuos en varios momentos de sus vidas y, por lo tanto, se denominan «comorbilidad.» Los tres se caracterizan por la «sensibilización central», el concepto de que las sensaciones normales en el cerebro se magnifican hasta el punto de volverse dolorosas cuando no serían para una persona libre de la afección.

Los tres trastornos también se benefician del tratamiento con cannabinoides, según testimonios de pacientes y encuestas. Los datos disponibles de la investigación sobre estos trastornos confirman que los órganos diana (cerebro, intestino, sistema musculoesquelético) parecen expresar niveles más bajos de lo normal de anandamida y/o 2-AG dando así crédito al concepto de que se beneficiarían de tratamientos que elevarían el ECS a niveles normales. Deficiencias putativas (teóricas) similares se han destacado en el ECS para numerosas otras condiciones, incluyendo depresión intratable, trastorno de estrés postraumático (PTSD), condiciones de dolor neuropático como el síndrome de dolor regional complejo, causalgia, neuralgia post herpética, cistitis intersticial, e incluso ciertas formas de infertilidad y aborto precoz.

Por último, muchas formas de cáncer van acompañadas de aumentos de la expresión CB1 y/o CB2, que se considera parte del esfuerzo del cuerpo para combatir el trastorno. Curiosamente, los fitocannabinoides demuestran el potencial para tratar el cáncer en dosis altas sin dañar las células normales del cuerpo. Algunos de los mecanismos están mediados a través de CB1 y/o CB2, pero otros parecen trabajar a través de medios independientes, no receptores. El cáncer surge debido a una pérdida de la capacidad de las células malignas para someterse a la apoptosis, un proceso normal de muerte celular programada por el cual el cuerpo se transforma y se renueva. En cambio, las células cancerosas se inmortalizan, se dividen y crecen de manera incontrolada, invaden los tejidos circundantes, estimulan su propio suministro de sangre e incluso hacen metástasis (se diseminan remotamente a sitios distantes). Los endo- y los fitocannabinoides, particularmente el CBD, tienen la capacidad de revertir o prevenir muchos de estos efectos, como se ha demostrado en experimentos en muchos tipos de células cancerosas e incluso en un número creciente de informes de casos en seres humanos. Más allá de la cuestión de eliminar la propia malignidad, el tratamiento con cannabinoides debidamente constituido puede mantener la promesa de «beneficios secundarios» adicionales al abordar simultáneamente los síntomas concomitantes del cáncer: dolor, náuseas, trastornos del sueño, depresión y ansiedad.

Ciertos trastornos, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades del envejecimiento como la enfermedad de Alzheimer y la osteoporosis requieren regímenes de combinación de medicamentos que afectan a múltiples objetivos para tratar de aliviar sus innumerables problemas complejos. Lo que parece necesario son tratamientos mejores y más seguros que aborden los problemas más grandes de la fisiopatología y la degeneración. Los botánicos (medicamentos basados en plantas) con frecuencia se ajustan a este perfil bastante bien en contraste con el modelo químico único «bala de plata» que es más frecuente en la medicina occidental contemporánea.

La investigación sobre el cannabis dio lugar de manera similar a un rastro que finalmente llevó al descubrimiento del sistema endocannabinoide, quizás décadas antes de lo que podría haber sido descubierto. El futuro de la terapéutica parece mucho más brillante como resultado, ya que una comprensión del ECS presagia para ofrecer muchos remedios más eficaces y más seguros para los trastornos que previamente han demostrado ser intratables al tratamiento convencional.

En resumen, el sistema endocannabinoide es un sistema fisiológico de regulación recientemente descubierto que tiene una gran promesa de mejoras en la calidad de vida humana. Hasta la fecha, no ha recibido la atención que merece en la educación del médico y el paciente, ni en los gastos de investigación. Si se corrigen estas deficiencias, es obvio que la sanidad pública se beneficie enormemente.